靶向免疫检查点PD-1/PD-L1的肿瘤分子影像学研究进展

邢岩 赵晋华

引用本文:
Citation:

靶向免疫检查点PD-1/PD-L1的肿瘤分子影像学研究进展

    通讯作者: 赵晋华, zhaojinhua1963@126.com

Advances of molecular imaging of immune checkpoint targeting PD-1/PD-L1 in tumors

    Corresponding author: Jinhua Zhao, zhaojinhua1963@126.com
  • 摘要: 程序化细胞死亡受体-1(PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合使负向调控信号受阻,重新激活T淋巴细胞,增强免疫应答。临床试验结果显示PD-1/PD-L1抑制剂对多种肿瘤有明确的疗效,且疗效与肿瘤PD-1/PD-L1的表达水平相关。因此在免疫治疗之前检测患者PD-1/PD-L1的表达水平对筛选可能获益的患者、预测免疫治疗反应尤为重要。靶向PD-1/PD-L1的分子影像学方法能够在活体内无创、全面、准确地显示肿瘤PD-1及PD-L1的表达水平,成为国内外的研究热点。笔者对靶向PD-1/PD-L1肿瘤分子影像学的研究进展作一综述。
  • [1] Palucka AK, Coussens LM. The Basis of Oncoimmunology[J]. Cell, 2016, 164(6): 1233−1247. DOI: 10.1016/j.cell.2016.01.049.
    [2] Taube JM, Klein A, Brahmer JR, et al. Association of PD-1, PD-1 Ligands, and Other Features of the Tumor Immune Microenvironment with Response to Anti-PD-1 Therapy[J]. Clin Cancer Res, 2014, 20(19): 5064−5074. DOI: 10.1158/1078−0432.CCR−13−3271.
    [3] van de Watering FC, Rijpkema M, Perk L, et al. Zirconium-89 Labeled Antibodies: A New Tool for Molecular Imaging in Cancer Patients[J]. BioMed Res Int, 2014, 2014: 203601. DOI: 10.1155/2014/203601.
    [4] Zou WP, Wolchok JD, Chen LP. PD-L1 (B7-H1) and PD-1 pathway blockade for cancer therapy: Mechanisms, response biomarkers, and combinations[J]. Sci Transl Med, 2016, 8(328): 328rv4. DOI: 10.1126/scitranslmed.aad7118.
    [5] 张明辉, 王燕, 李国良. 免疫检查点PD-1/PD-L1通路在小细胞肺癌中的作用[J]. 临床肿瘤学杂志, 2017, 22(3): 277−280. DOI: 10.3969/j.issn.1009−0460.2017.03.017.
    Zhang MH, Wang Y, Li GL. The role of immune checkpoint PD-1/PD-L1 in small cell lung cancer[J]. Chin Clin Oncol, 2017, 22(3): 277−280. DOI: 10.3969/j.issn.1009−0460.2017.03.017.
    [6] Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, et al. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity[J]. Annu Rev Immunol, 2008, 26: 677−704. DOI: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331.
    [7] O'Sullivan Coyne G, Madan RA, Gulley JL. Nivolumab: Promising Survival Signal Coupled With Limited Toxicity Raises Expectations[J]. J Clin Oncol, 2014, 32(10): 986−988. DOI: 10.1200/JCO.2013.54.5996.
    [8] Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti-PD-1) in Melanoma[J]. N Engl J Med, 2013, 369(2): 134−144. DOI: 10.1056/NEJMoa1305133.
    [9] Massard C, Gordon MS, Sharma S, et al. Safety and Efficacy of Durvalumab (MEDI4736), an Anti-Programmed Cell Death Ligand-1 Immune Checkpoint Inhibitor, in Patients With Advanced Urothelial Bladder Cancer[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(26): 3119−3125. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.9761.
    [10] Antonia SJ, López-Martin JA, Bendell J, et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(7): 883−895. DOI: 10.1016/S1470−2045(16)30098−5.
    [11] Garon EB, Rizvi NA, Hui RN, et al. Pembrolizumab for the Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med, 2015, 372(21): 2018−2028. DOI: 10.1056/NEJMoa1501824.
    [12] Passiglia F, Bronte G, Bazan V, et al. PD-L1 expression as predictive biomarker in patients with NSCLC: a pooled analysis[J/OL]. Oncotarget, 2016, 7(15): 19738−19747 [2019−06−10]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4991415/. DOI: 10.18632/oncotarget.7582.
    [13] Büttner R, Gosney JR, Skov BG, et al. Programmed Death-Ligand 1 Immunohistochemistry Testing: A Review of Analytical Assays and Clinical Implementation in Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(34): 3867−3876. DOI: 10.1200/JCO.2017.74.7642.
    [14] Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial[J]. Lancet, 2017, 389(10066): 255−265. DOI: 10.1016/S0140−6736(16)32517−X.
    [15] Shukuya T, Carbone DP. Predictive Markers for the Efficacy of Anti-PD-1/PD-L1 Antibodies in Lung Cancer[J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(7): 976−988. DOI: 10.1016/j.jtho.2016.02.015.
    [16] Natarajan A, Mayer AT, Xu LY, et al. Novel Radiotracer for ImmunoPET Imaging of PD-1 Checkpoint Expression on Tumor Infiltrating Lymphocytes[J]. Bioconjug Chem, 2015, 26(10): 2062−2069. DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.5b00318.
    [17] Natarajan A, Mayer AT, Reeves RE, et al. Development of Novel ImmunoPET Tracers to Image Human PD-1 Checkpoint Expression on Tumor-Infiltrating Lymphocytes in a Humanized Mouse Model[J]. Mol Imaging Biol, 2017, 19(6): 903−914. DOI: 10.1007/s11307−017−1060−3.
    [18] Chatterjee S, Lesniak WG, Gabrielson M, et al. A humanized antibody for imaging immune checkpoint ligand PD-L1 expression in tumors[J/OL]. Oncotarget, 2016, 7(9): 10215-10227[2018-06-10]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4891115/. DOI: 10.18632/oncotarget.7143.
    [19] Donnelly DJ, Smith RA, Morin P, et al. Synthesis and Biologic Evaluation of a Novel 18F-Labeled Adnectin as a PET Radioligand for Imaging PD-L1 Expression[J]. J Nucl Med, 2018, 59(3): 529−535. DOI: 10.2967/jnumed.117.199596.
    [20] Niemeijer AN, Leung D, Huisman MC, et al. Whole body PD-1 and PD-L1 positron emission tomography in patients with non-small-cell lung cancer[J]. Nat Commun, 2018, 9(1): 4664. DOI: 10.1038/s41467−018−07131−y.
    [21] Bensch F, van der Veen EL, lub-de Hooge MN, et al. 89Zr-atezolizumab imaging as a non-invasive approach to assess clinical response to PD-L1 blockade in cancer[J]. Nat Med, 2018, 24(12): 1852−1858. DOI: 10.1038/s41591−018−0255−8.
    [22] Chatterjee S, Lesniak WG, Miller MS, et al. Rapid PD-L1 detection in tumors with PET using a highly specific peptide[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2017, 483(1): 258−263. DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.12.156.
    [23] Lesniak WG, Mease RC, Chatterjee S, et al. Development of [18F]FPy-WL12 as a PD-L1 Specific PET Imaging Peptide[J]. Mol Imaging, 2019, 18: 1-9. DOI: 10.1177/1536012119852189.
    [24] Heskamp S, Hobo W, Molkenboer-Kuenen JDM, et al. Noninvasive Imaging of Tumor PD-L1 Expression Using Radiolabeled Anti-PD-L1 Antibodies[J]. Cancer Res, 2015, 75(14): 2928−2936. DOI: 10.1158/0008−5472.CAN−14−3477.
    [25] Xing Y, Chand G, Liu CC, et al. Early phase I study of a 99mTc labeled anti-PD-L1 single domain antibody in SPECT/CT assessment of programmed death ligand-1 expression in non-small cell lung cancer[J]. J Nucl Med, 2019, 60(9): 1213−1220. DOI: 10.2967/jnumed.118.224170.
    [26] Du Y, Liang XL, Li Y, et al. Liposomal nanohybrid cerasomes targeted to PD-L1 enable dual-modality imaging and improve antitumor treatments[J]. Cancer Lett, 2018, 414: 230−238. DOI: 10.1016/j.canlet.2017.11.019.
  • [1] 查林冯世斌李前伟 . 非霍奇金淋巴瘤的CD20分子显像及靶向治疗研究进展. 国际放射医学核医学杂志, 2010, 34(5): 269-273. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2010.05.004
    [2] 郑玉民王自正王峰范我 . 以表皮生长因子受体为靶点的肿瘤分子靶向治疗. 国际放射医学核医学杂志, 2007, 31(1): 21-25.
    [3] 陈顺军程兵 . 肿瘤细胞凋亡核素显像分子探针研究进展. 国际放射医学核医学杂志, 2016, 40(2): 149-153. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.02.013
    [4] 郭艾楠魏玲格傅鹏131I-肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体治疗实体瘤的研究进展. 国际放射医学核医学杂志, 2013, 37(2): 120-123. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2013.02.015
    [5] 朱娴 . 肿瘤基因-放射治疗的分子机制. 国际放射医学核医学杂志, 2004, 28(4): 182-184.
    [6] 刘纯宝兰晓莉张永学 . 粥样硬化易损斑块传统影像与分子影像检测与评价现状. 国际放射医学核医学杂志, 2014, 38(2): 101-105,134. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2014.02.008
    [7] 翟红彦苏成海 . 基因治疗联合放射治疗恶性肿瘤的分子机制. 国际放射医学核医学杂志, 2009, 33(2): 113-116. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2009.02.015
    [8] 周玉凤 . 放射性核素标记小分子多肽治疗肿瘤的研究进展. 国际放射医学核医学杂志, 2005, 29(3): 105-108.
    [9] 谭伟让蔚清周平坤 . 癌干细胞与肿瘤的放射抗性. 国际放射医学核医学杂志, 2013, 37(3): 177-180. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2013.03.012
    [10] 郭睿李彪 . 早期生长反应基因1启动子介导肿瘤基因-放疗的研究进展. 国际放射医学核医学杂志, 2010, 34(4): 206-208,219. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2010.04.004
    [11] 柳江燕陈雪红 . 肿瘤受体显像及介导靶向治疗的研究进展. 国际放射医学核医学杂志, 2005, 29(6): 258-260.
    [12] 元龚骏聂大红唐刚华 . 临床用肿瘤细胞凋亡核医学显像剂研究进展. 国际放射医学核医学杂志, 2017, 41(4): 271-277. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2017.04.007
    [13] 徐金苹袁德晓张江虹邵春林 . 辐射诱导的外泌体在肿瘤细胞侵袭转移中的作用. 国际放射医学核医学杂志, 2015, 39(2): 144-148. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2015.02.009
    [14] 李敏孟庆慧胡旭东焦旸徐加英樊赛军 . B细胞易位基因2的表达水平对肿瘤细胞放射敏感性的影响. 国际放射医学核医学杂志, 2013, 37(3): 129-134. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2013.03.001
    [15] 金问森金一尊 . 整合素介导的细胞信号转导与肿瘤辐射敏感性. 国际放射医学核医学杂志, 2006, 30(4): 237-239.
    [16] 席芬武兆忠 . 磁性纳米氧化铁粒子在肿瘤影像及治疗中的应用及进展. 国际放射医学核医学杂志, 2010, 34(3): 186-189.
    [17] 甄作武林坚杨锦钊庞景灼郑广钧柴树德 . 影像引导下125Ⅰ粒子组织间植入近距离治疗肿瘤的应用进展. 国际放射医学核医学杂志, 2013, 37(2): 116-119. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2013.02.014
    [18] 汪永红陈文新何品玉 . 肿瘤表皮生长因子受体的分子显像研究. 国际放射医学核医学杂志, 2009, 33(4): 204-206. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2009.04.004
    [19] 马强高红林宋娜玲 . 下肢深静脉血栓形成的分子影像学进展. 国际放射医学核医学杂志, 2014, 38(5): 315-317,336. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2014.05.009
    [20] 张晓兰晓莉胡帆张永学 . 点击化学在分子影像学中的应用和进展. 国际放射医学核医学杂志, 2016, 40(3): 196-201. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.03.008
  • 加载中
计量
  • 文章访问数:  36
  • HTML全文浏览量:  31
  • PDF下载量:  3
出版历程
  • 收稿日期:  2019-06-10
  • 刊出日期:  2019-07-01

靶向免疫检查点PD-1/PD-L1的肿瘤分子影像学研究进展

    通讯作者: 赵晋华, zhaojinhua1963@126.com
  • 上海交通大学附属第一人民医院核医学科 200080

摘要: 程序化细胞死亡受体-1(PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合使负向调控信号受阻,重新激活T淋巴细胞,增强免疫应答。临床试验结果显示PD-1/PD-L1抑制剂对多种肿瘤有明确的疗效,且疗效与肿瘤PD-1/PD-L1的表达水平相关。因此在免疫治疗之前检测患者PD-1/PD-L1的表达水平对筛选可能获益的患者、预测免疫治疗反应尤为重要。靶向PD-1/PD-L1的分子影像学方法能够在活体内无创、全面、准确地显示肿瘤PD-1及PD-L1的表达水平,成为国内外的研究热点。笔者对靶向PD-1/PD-L1肿瘤分子影像学的研究进展作一综述。

English Abstract

  • 近年来,免疫治疗成为继手术、放疗、化疗及靶向治疗之后一种全新的肿瘤治疗模式。肿瘤免疫治疗通过调节、激活免疫系统,从而杀灭或控制肿瘤[1]。在肿瘤免疫治疗的研究进展中,免疫检查点抑制剂,尤其是程序化细胞死亡受体-1(programmed cell death-1, PD-1)/程序化细胞死亡配体-1(programmed cell death ligand-1, PD-L1)抑制剂受关注最多。

    研究显示,免疫检查点如PD-1/PD-L1的表达水平与肿瘤预后不良以及肿瘤免疫治疗效果有关[2]。分子影像学能够实时检测肿瘤生物靶点,准确评估肿瘤生物靶点表达的动态变化情况。分子影像学技术,如PET、SPECT、MRI及光学成像已被用于肿瘤免疫检查点显像的临床前及临床研究[3]。笔者总结了近年来在肿瘤分子影像学领域关于PD-1/PD-L1免疫检查点的研究进展。

    • PD-1是由288个氨基酸组成的细胞膜表面分子,是CD28家族成员之一,是一类重要的免疫检查点受体,主要表达于激活的T细胞、B细胞、单核细胞、树突状细胞表面,在肿瘤免疫逃逸过程中发挥重要作用[4]。目前已经发现的PD-1配体包括PD-L1和PD-L2,其中PD-L1是其最主要的配体。PD-L1是一种相对分子质量为40的跨膜蛋白,广泛表达于活化的T细胞、B细胞、抗原提呈细胞、巨噬细胞等。在多种类型的肿瘤,如乳腺癌、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)、胃癌、结直肠癌、肾癌、膀胱癌等组织中也可检测到PD-L1表达,并且高于正常组织的PD-L1表达水平[5]

      在正常人体内,PD-1/PD-L1信号通路对维持机体免疫平衡起重要作用。在肿瘤发生发展过程中,PD-1/PD-L1信号通路被异常激活,抑制肿瘤抗原的特异性T细胞活化,抑制T细胞受体信号传递,下调抗凋亡分子和炎症因子表达,导致肿瘤细胞逃离机体免疫系统的监视,促进肿瘤快速增殖、转移[6]

      有针对性地阻断PD-1/PD-L1信号通路,解除T细胞活性受抑制状态,促进T细胞活化,能够达到内源性抗肿瘤效应。目前已有多个PD-1/PD-L1单抗药物上市或进入临床试验。例如美国食品药品监督管理局在2014年批准上市应用于晚期黑色素瘤的纳武单抗(Nivolumab)和派姆单抗(Pembrolizumab)以及2018年9月批准上市用于治疗皮肤鳞状细胞癌的Cemiplimab,都是靶向PD-1的人源化单克隆抗体。美国食品药品监督管理局在2016年批准上市了用于治疗特定类型膀胱癌的靶向PD-L1阿特朱单抗(Atezolizumab),在2017年批准了另两个PD-L1抑制剂得瓦鲁单抗(Durvalumab)和阿维鲁单抗(Avelumab)[7-9]

    • 2016 年,Antonia 等[10] 进行的一项评估 Nivolumab单药或Nivolumab联合Ipilimumab治疗复发性小细胞肺癌的有效性和安全性的多中心、开放标签的I/II期临床试验(CheckMate032)发现,试验各组的客观缓解率为10%~33%,PD-L1表达阳性的患者接受PD-1单抗治疗的有效率更高[10]。另一项关于Pembrolizumab的II/III期随机对照临床试验(KEYNOTE-010)纳入1034例既往接受治疗的PD-L1表达阳性的进展期NSCLC患者,结果显示随PD-L1表达水平的升高,患者的总生存期显著延长[11]。一项纳入7项研究的Meta分析显示,肿瘤细胞PD-L1染色≥1%的NSCLC患者具有更高的客观缓解率[12]。尽管PD-1/PD-L1抑制剂在多种肿瘤的治疗中取得了良好效果,但仍有许多患者对治疗不敏感,抗体治疗还会导致一系列免疫相关的不良反应,如自身免疫性肝炎、自身免疫性糖尿病、垂体炎、甲状腺机能减退、肺炎、结肠炎等。因此,如何筛选免疫治疗获益人群是进行精准治疗的关键,临床试验结果显示,PD-L1表达阳性可能是免疫治疗潜在有效的生物靶标。

      目前,检测肿瘤组织PD-L1和肿瘤浸润淋巴细胞PD-1的表达水平主要是通过免疫组织化学(immunohistochemistry, IHC)方法,美国食品药品监督管理局已批准的用于PD-L1检测的IHC试剂盒包括Dako22c3、Dako28-8、Dako73-10、VentanaSP142和Ventana SP263。但IHC检查的局限性包括:操作有创;无法对肿瘤进展过程中的PD-L1表达水平进行重复、动态监测;各种IHC试剂盒检测平台不一致,对PD-L1阳性的判断标准不同[13]。由于肿瘤的异质性,原发灶与转移灶的PD-L1表达可能不同,IHC检测只能提供活检区域的信息(通常为原发灶),无法对所有病灶进行穿刺,可能出现假阴性结果。有研究显示,在IHC提示PD-L1表达阴性的患者中,大约10%对抗PD-1/PD-L1治疗有良好反应[14-15]。分子影像学技术具有无创、定量定位、实时、可重复、同时显示原发灶和转移灶的优点,因而成为活体内检测PD-1/PD-L1表达的研究热点。

    • PET显像能定量、无创地检测放射性药物在活体内的药代动力学,其灵敏度高、空间分辨率高,因此在肿瘤免疫显像中发挥重要作用。常用于标记单克隆抗体的正电子核素包括64Cu(半衰期12.7 h)、68Ga(半衰期68.1 min)、89Zr(半衰期3.7 d)等。

      Natarajan等[16]64Cu标记的抗鼠源PD-1单克隆抗体对B16-F10黑色素瘤小鼠表达PD-1的肿瘤浸润淋巴细胞进行PET显像,在接受示踪剂注射后,小鼠淋巴组织和肿瘤部位的放射性摄取明显提高,注射后48 h的生物分布试验结果显示肿瘤/肌肉摄取比值为11。PD-1肿瘤的摄取为(7.4 ± 0.7)%ID/g,注射未标记抗体阻断后肿瘤摄取下降20%。这是靶向PD-1免疫检查点PET显像的首次报道,也为之后PD-1靶向显像奠定了基础。该研究团队用89Zr和64Cu标记Pembrolizumab制成靶向PD-1的正电子显像剂,在输入人外周血单核细胞的荷人类黑色素瘤A375细胞的免疫缺陷小鼠中注射显像剂后,PET/CT显示小鼠脾脏、淋巴器官和肿瘤部位均有较高的放射性摄取,提示肿瘤浸润淋巴细胞在肿瘤部位的高度聚集[17]

      Chatterjee等[18]64Cu标记靶向PD-L1的阿特朱单抗(Atezolizumab)对乳腺癌PD-L1表达进行了PET显像,结果显示,64Cu-Atezolizumab在PD-L1高表达的乳腺癌MDA-MB-231中的摄取明显高于PD-L1低表达的乳腺癌SUM149。Donnelly等[19]制备了一种新型靶向PD-L1的正电子药物18F-BMS-986192,在裸鼠双侧前肢皮下分别种植PD-L1表达阳性的人肺癌细胞L2987和PD-L1表达阴性的人结肠癌细胞HT-29,小动物PET显像提示,在注射后2 h,显像剂在L2987肿瘤中的摄取[(2.41 ± 0.29)%ID/g]明显高于HT-29肿瘤中的摄取[(0.82 ± 0.11)%ID/g]。以上研究结果提示,18F-BMS-986192和放射性核素标记Atezolizumab有应用于肿瘤PD-L1靶向显像的潜能。

      Niemeijer 等[20]将显像剂18F-BMS-986192和89Zr-Nivolumab用于进展期NSCLC患者接受Nivolumab治疗前的全身PET/CT显像,这是关于人体靶向PD-1/PD-L1显像的首次报道。结果显示,在不同患者及同一患者的不同肿瘤病灶之间,肿瘤对显像剂的摄取具有明显异质性。肿瘤对18F-BMS-986192的标准化摄取峰值(SUVpeak)与IHC检测的肿瘤PD-L1表达水平相关,89Zr-Nivolumab的摄取与肿瘤浸润免疫细胞PD-1的表达相关。

      Bensch 等[21]89Zr-Nivolumab对3种不同类型的肿瘤(膀胱癌、NSCLC、三阴性乳腺癌)患者(共22例)在接受PD-L1抑制剂治疗前后进行PET/CT显像,评估89Zr-Nivolumab PET/CT显像对PD-L1抑制剂治疗的预后价值。结果显示,不同肿瘤类型、不同病灶部位对显像剂的摄取有所不同,89Zr-Nivolumab PET/CT显像能够判断患者预后,以SUVmax≥9为临界值,治疗前肿瘤摄取89Zr-Nivolumab越高的患者无进展生存期和总生存期越长。

      除PD-L1抗体之外,小分子多肽也可作为PD-L1显像的特异性靶点,小分子多肽具有血浆清除快、容易合成的特点,更适合临床应用。有研究显示,小分子WL12能够与PD-L1特异性结合。Chatterjee等[22]和Lesniak等[23]分别用64Cu和18F标记PD-L1结合多肽WL12,制成64Cu-WL12和18F-FPy-WL12。显像剂主要聚集在肿瘤、肝脏和肾脏。体内及体外实验都显示,未标记的多肽能够阻断肿瘤对显像剂的摄取,提示64Cu-WL12 和18F-FPy-WL12能够特异性靶向探测肿瘤PD-L1。

    • SPECT显像具有检查设备应用广,显像成本相对较低、显像药物制作简易等优点。用于标记PD-1/PD-L1靶向显像剂的单光子核素包括111In(半衰期67.3 h)和99Tcm(半衰期6.02 h)。

      Heskamp等[24]111In标记靶向人PD-L1的鼠源性PD-L1单抗PD-L1.3.1(111In- DTPA-PD-L1.3.1),在不同PD-L1表达水平的乳腺癌荷瘤鼠模型上行SPECT/CT显像。111In- DTPA-PD-L1.3.1与不同乳腺癌细胞的结合率随PD-L1阳性率的升高而增加。注射显像剂后第3天和第7天显像效果较好,可能是由于PD-L1单抗在体内循环时间较长。111In- DTPA-PD-L1.3.1在PD-L1高表达的乳腺癌(MDA-MB-231和SK-Br-3)中聚集较多,在PD-L1低表达或不表达的乳腺癌(SUM-149、BT474、MCF-7)中低摄取或不摄取,与IHC的检查结果一致。SPECT/CT和放射自显影都显示111In- DTPA-PD-L1.3.1在肿瘤组织中的分布具有异质性,这是首个关于PD-L1的SPECT/CT显像研究。

      Chatterjee等[18]111In成功标记了人源化抗PD-L1单抗Atezolizumab(111In-PD-LI-mAb),体外细胞摄取实验和SPECT/CT显像都提示PD-L1高表达的肿瘤对111In-PD-LI-mAb的摄取明显高于PD-L1低表达的肿瘤。

      单克隆抗体相对分子质量大,血液循环滞留时间长,需要用较长半衰期的核素进行标记,显像时间较长,一般注射显像剂24 h后才能进行显像,难以临床推广应用。纳米抗体相对分子量较低、组织穿透力强、可以与抗原快速特异性结合,游离的抗体能快速经肾脏代谢,可在几小时内获得高对比度的显像。

      Xing等[25]99Tcm标记抗PD-L1的单域纳米抗体NM-01制成SPECT/CT显像剂,用于进展期NSCLC患者体内PD-L1表达水平的监测,该显像剂具有良好的体内生物分布,注射后2 h得到的图像质量良好。原发病灶肿瘤对显像剂的摄取与IHC显示的PD-L1表达水平相关。全身SPECT/CT显像提示淋巴结和骨转移病灶也有显像剂99Tcm-NM-01摄取。这是首个用于人体的99Tcm标记抗PD-L1抗体研究,实现了SPECT/CT在活体内无创、全面显示肿瘤PD-L1表达的目的,弥补了穿刺活检技术不能反映全身PD-L1分布和转移病灶的缺陷。

    • Chatterjee 等[18]将荧光染料Licor800联接的PD-L1单抗(NIR-PD-LA-mAb)用于检测不同乳腺癌细胞PD-L1表达的光学成像。在MDA-MB-231(PD-L1阳性肿瘤细胞占27%)肿瘤组织中的荧光信号明显高于SUM149(PD-L1阳性肿瘤细胞占0.1%),因此推测荧光探针NIR-PD-LA-mAb可用于PD-L1表达阳性的三阴性乳腺癌的光学成像。

      Du等[26]用MRI显像剂Gd-DOTA和近红外荧光染料联合标记PD-L1单抗,合成MRI/荧光双模态纳米探针PD-L1-PCI-Gd。光学显像显示肿瘤组织中PD-L1靶向的纳米材料摄取明显高于非靶向材料。靶向PD-L1的肿瘤组织的荧光信号比本底高20%左右。MRI显示在肿瘤组织中的信号强度显著高于对照组。

    • 分子影像能够定量评估肿瘤组织及肿瘤浸润免疫细胞PD-L1/PD-1的表达,预测免疫治疗的反应效率,对肿瘤患者进行个体化精准治疗,避免对不能从免疫治疗中获益的患者产生不良反应。目前的研究尚存在以下问题:首先,用于探针标记的放射性核素64Cu、89Zr、111In来源有限,临床难以获得,迫切需要研发更多18F或99Tcm标记的PD-1/PD-L1靶向探针;其次,每一种分子影像都各有优缺点,可发挥多模态影像融合技术优势,更好地显示靶向PD-1/PD-L1的成像效果。今后还需要更多大规模的临床试验,推动PD-1/PD-L1靶向分子影像为肿瘤免疫治疗和评估提供更科学的依据,实现肿瘤免疫治疗的准确化、个体化和最优化。

      利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展,不涉及任何利益冲突。

      作者贡献声明 邢岩负责文献查阅、论文撰写;赵晋华负责方法建立、论文审阅。

参考文献 (26)

目录

    /

    返回文章
    返回