分化型甲状腺癌合并桥本甲状腺炎患者血清TgAb水平检测的临床价值

胡文悦 刘娇 刘保平

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分化型甲状腺癌合并桥本甲状腺炎患者血清TgAb水平检测的临床价值

    通讯作者: 刘保平, liubp5000@sina.com

Clinical value of serum TgAb test in patients with differentiated thyroid carcinoma coexistent with Hashimoto thyroiditis

    Corresponding author: Baoping Liu, liubp5000@sina.com
  • 摘要: 目的 分析经手术+131I清甲治疗后血清甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性且合并桥本甲状腺炎(HT)的分化型甲状腺癌(DTC)患者的预后,并观察TgAb水平的变化及其与预后的关系。 方法 对2013年5月至2016年10月本院收治的141例经手术+131I治疗后血清TgAb阳性(>115 IU/mL)的DTC患者进行回顾性分析,其中男性14例、女性127例,年龄15~74(40.86±11.21)岁。根据DTC患者是否合并HT分为DTC合并HT组(G1组,n=49)和DTC不合并HT组(G2组,n=92)。比较2组在疾病持续或复发率方面有无差异,同时分析TgAb水平变化及其与疾病预后的关系。DTC患者中位随访时间为22(12~56)个月。2组间预后评估及TgAb趋势分析采用χ2检验或Fisher确切概率法;不同组间TgAb水平及其变化差异采用Mann-Whitney U秩和检验。 结果 G1组患者年龄比G2组小,且差异有统计学意义(t=−2.275,P=0.026),其他临床及病理资料均无统计学意义。G1组患者疾病持续或复发率(3/49,6.12%)明显低于G2组(20/92,21.74%),且差异有统计学意义(χ2=5.712,P=0.017)。G1组患者手术+131I治疗前后TgAb水平呈下降趋势的比例(46/49,93.88%)明显高于G2组(60/92,65.22%),且差异有统计学意义(χ2=14.073,P<0.001)。G1组患者中TgAb水平下降的疾病持续或复发率(1/46,2.17%)低于TgAb水平持续或上升(2/3,66.67%),差异有统计学意义(Fisher检验无检验值,P=0.008);G2组患者中TgAb水平下降的疾病持续或复发率(4/60,6.67%)低于TgAb水平持续或上升(16/32,50.00%),差异有统计学意义(χ2=23.034,P=0.000)。G1组术前TgAb水平、手术+131I治疗前后TgAb下降水平及下降率均大于G2组(558.70 IU/mL vs. 352.35 IU/mL,398.09 IU/mL vs. 124.84 IU/mL,85.15% vs. 41.43%),差异均有统计学意义(U=1581.00、1210.00、1113.00,均P<0.05)。 结论 手术+131I清甲治疗后血清TgAb阳性且合并HT的DTC患者的预后较好,TgAb水平的变化趋势可作为DTC患者疾病预后的监测指标。
  • 表 1  2组DTC患者的临床及病理资料的比较

    Table 1.  Comparison of clinical and pathological data between the two groups of differentiated thyroid carcinoma patients

    组别例数男/女(例)年龄(岁)TNM分期(例)风险分层(例)
    G1组493/4937.98±9.87 3806 5436 9
    G2组9211/92 42.39±11.6357372586321
    检验值χ2=1.217t=−2.257χ2=0.423
    P0.2700.0260.0830.809
    注:表中,DTC:分化型甲状腺癌;G1组:DTC合并桥本甲状腺炎;G2组:DTC不合并桥本甲状腺炎;TNM:肿瘤大小及局部浸润范围、淋巴结受累情况、远处转移;−:Fisher检验无检验值。
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    表 2  2组DTC患者手术+131I治疗前后TgAb水平的变化

    Table 2.  Changes of TgAb levels before and after operation +131I in two groups of differentiated thyroid carcinoma patients

    组别例数术前TgAb水平(IU/mL)手术+131I治疗前后
    TgAb下降水平(IU/mL)
    手术+131I治疗前后
    TgAb下降率(%)
    G1组[M(P25、P75)]49558.70(381.50,1547.50)398.09(177.75,834.53)85.15%(55.86%,94.04%)
    G2组[M(P25、P75)]92352.35(180.00,717.93) 124.84(−68.80,334.15) 41.43%(−42.84%,78.23%)
    U1581.001210.001113.00
    P0.0040.0000.000
    注:表中,DTC:分化型甲状腺癌;G1组:DTC合并桥本甲状腺炎;G2组:DTC不合并桥本甲状腺炎;TgAb:甲状腺球蛋白抗体。手术+131I治疗前后TgAb下降水平=术前TgAb水平−131I治疗后TgAb水平;手术+131I治疗前后TgAb下降率=手术+131I治疗前后TgAb变化水平/术前TgAb水平。
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出版历程
  • 收稿日期:  2018-07-24
  • 刊出日期:  2019-05-01

分化型甲状腺癌合并桥本甲状腺炎患者血清TgAb水平检测的临床价值

    通讯作者: 刘保平, liubp5000@sina.com
  • 郑州大学第一附属医院核医学科,河南省分子影像学重点实验室 450052

摘要:  目的 分析经手术+131I清甲治疗后血清甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性且合并桥本甲状腺炎(HT)的分化型甲状腺癌(DTC)患者的预后,并观察TgAb水平的变化及其与预后的关系。 方法 对2013年5月至2016年10月本院收治的141例经手术+131I治疗后血清TgAb阳性(>115 IU/mL)的DTC患者进行回顾性分析,其中男性14例、女性127例,年龄15~74(40.86±11.21)岁。根据DTC患者是否合并HT分为DTC合并HT组(G1组,n=49)和DTC不合并HT组(G2组,n=92)。比较2组在疾病持续或复发率方面有无差异,同时分析TgAb水平变化及其与疾病预后的关系。DTC患者中位随访时间为22(12~56)个月。2组间预后评估及TgAb趋势分析采用χ2检验或Fisher确切概率法;不同组间TgAb水平及其变化差异采用Mann-Whitney U秩和检验。 结果 G1组患者年龄比G2组小,且差异有统计学意义(t=−2.275,P=0.026),其他临床及病理资料均无统计学意义。G1组患者疾病持续或复发率(3/49,6.12%)明显低于G2组(20/92,21.74%),且差异有统计学意义(χ2=5.712,P=0.017)。G1组患者手术+131I治疗前后TgAb水平呈下降趋势的比例(46/49,93.88%)明显高于G2组(60/92,65.22%),且差异有统计学意义(χ2=14.073,P<0.001)。G1组患者中TgAb水平下降的疾病持续或复发率(1/46,2.17%)低于TgAb水平持续或上升(2/3,66.67%),差异有统计学意义(Fisher检验无检验值,P=0.008);G2组患者中TgAb水平下降的疾病持续或复发率(4/60,6.67%)低于TgAb水平持续或上升(16/32,50.00%),差异有统计学意义(χ2=23.034,P=0.000)。G1组术前TgAb水平、手术+131I治疗前后TgAb下降水平及下降率均大于G2组(558.70 IU/mL vs. 352.35 IU/mL,398.09 IU/mL vs. 124.84 IU/mL,85.15% vs. 41.43%),差异均有统计学意义(U=1581.00、1210.00、1113.00,均P<0.05)。 结论 手术+131I清甲治疗后血清TgAb阳性且合并HT的DTC患者的预后较好,TgAb水平的变化趋势可作为DTC患者疾病预后的监测指标。

English Abstract

  • 分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)是内分泌系统最常见的恶性肿瘤之一,包括甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)和甲状腺滤泡状癌(follicular thyroid carcinoma,FTC)。近年来,DTC的发病率显著升高。大部分DTC患者通过“甲状腺全切或次全切手术+术后选择性131I治疗+甲状腺激素抑制治疗”这一治疗方案,获得了较好的治疗效果[1]。血清甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)和甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibodies,TgAb)水平的测定、颈部超声及131I诊断性全身显像(diagnostic whole body scan,Dx-WBS)是DTC患者随访的主要检查项目。Tg是甲状腺滤泡上皮细胞分泌的大分子糖蛋白,现作为肿瘤标志物用于DTC患者治疗后的随访,目前Tg的测定通常采用电化学发光免疫分析法,而高滴度的血清TgAb会影响Tg的测定,导致Tg假阴性,从而使Tg值失去参考价值。临床上,约25%的DTC患者合并TgAb阳性[2-3]。有文献报道,TgAb和Tg一样也可能是DTC的独立肿瘤标志物,对判断DTC疾病的持续或复发有重要意义[4],因此关于血清TgAb阳性的DTC患者的治疗及随访成为临床重点关注的问题。通常TgAb阳性多见于桥本甲状腺炎(hashimoto thyroiditis,HT)等甲状腺自身免疫性疾病,而临床中DTC合并HT的患者并不少见,但关于此类患者的预后及其TgAb水平的变化与预后的关系,国内外相关报道较少。因此,本研究以血清TgAb阳性的DTC患者为研究对象,分析DTC合并HT患者的预后,并观察TgAb水平的变化及其与预后的关系。

    • 收集2013年5月至2016年10月在本院核医学科就诊的经手术+131I清甲治疗后TgAb阳性(>115 IU/mL)的DTC患者141例,其中男性14例、女性127例,年龄15~74(40.86±11.21)岁;PTC 患者 139例、FTC 患者 2例。根据是否合并HT将患者分为2组,DTC合并HT组(称为G1组,n=49):病理结果证实为DTC合并HT,且甲状腺过氧化物酶抗体(thyroperoxidase antibody, TPOAb)为阳性;DTC不合并HT组(称为G2组,n=92):组织病理学结果无HT表现,且TPOAb为阴性。纳入标准:①均经病理结果证实;②具有术前血清TgAb、TPOAb的检查结果及完整的临床资料;③经手术+131I清甲治疗后按规定定期复查Tg、TgAb、甲状腺彩超或其他影像学检查。排除标准:①患者在外院或采用其他方法检测Tg、TgAb水平;②失访或拒绝随访者。2组患者中位随访时间为22(12~56)个月。

    • 根据2015版美国甲状腺协会(ATA)成人甲状腺结节与DTC诊治指南[5],所有患者于术前、术后、131I清甲治疗后均需常规检测Tg、TgAb水平,并行颈部超声、高分辨率CT等影像学检查,131I清甲治疗后行131I-Dx-WBS检查。血清Tg、TgAb和TPOAb水平的测定采用电化学发光免疫分析法(试剂盒为德国罗氏公司的Cobase601型)。TgAb的检测范围为10~4000 IU/mL,TgAb的正常范围上限值为115 IU/mL。所有病例随访期间每6个月检测TSH、Tg和TgAb水平,定期复查131I-Dx-WBS、颈部超声、高分辨率CT等影像学检查,怀疑疾病复发时及时行组织病理学检查确诊。

      疾病持续定义为131I-Dx-WBS有阳性表现(甲状腺床或全身其他部位出现放射性异常浓聚灶),在后续随访中一直存在影像学(131I-Dx-WBS、超声、CT或其他影像学检查)阳性表现。疾病复发定义为131I-Dx-WBS无阳性表现,随访过程中出现新发病灶并经组织病理学证实。

    • 采用SPSS 17.0软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差($\bar x$±s)表示,不符合正态分布的定量资料以中位数(M)及上、下四分位数(P25P75)表示;组间年龄、性别等采用t检验(方差齐)、χ2检验或Fisher确切概率法;两组间预后评估及TgAb趋势分析采用χ2检验或Fisher确切概率法;不同组间TgAb水平及其变化差异采用Mann-Whitney U秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

    • G1组与G2组患者的临床及病理资料见表1,G1组患者年龄比G2组小,且差异有统计学意义,其他临床及病理资料均无统计学意义。

      组别例数男/女(例)年龄(岁)TNM分期(例)风险分层(例)
      G1组493/4937.98±9.87 3806 5436 9
      G2组9211/92 42.39±11.6357372586321
      检验值χ2=1.217t=−2.257χ2=0.423
      P0.2700.0260.0830.809
      注:表中,DTC:分化型甲状腺癌;G1组:DTC合并桥本甲状腺炎;G2组:DTC不合并桥本甲状腺炎;TNM:肿瘤大小及局部浸润范围、淋巴结受累情况、远处转移;−:Fisher检验无检验值。

      表 1  2组DTC患者的临床及病理资料的比较

      Table 1.  Comparison of clinical and pathological data between the two groups of differentiated thyroid carcinoma patients

    • 2组患者疾病持续或复发率分别为6.12%(3/49)和21.74%(20/92),差异有统计学意义(χ2=5.712,P=0.017)。G1组疾病持续或复发病例中,1例患者为疾病持续,2例为疾病复发或转移(1例超声示可疑淋巴结,1例PET/CT示可疑病灶,均经病理证实为疾病复发或转移);G2组疾病持续或复发病例中,6例为疾病持续,14例为疾病复发或转移(7例超声示颈部可疑淋巴结,3例131I-Dx-WBS示颈部、纵隔及左侧腋窝摄碘灶,4例PET/CT示颈部淋巴结或纵膈软组织代谢活跃灶,均经病理证实为复发或转移)。

    • 手术+131I治疗前后,G1组患者的血清TgAb水平呈下降趋势的比例(46/49,93.88%)明显高于G2组(60/92,65.22%),且差异有统计学意义(χ2=14.073,P<0.001)。G1组患者中,TgAb水平下降的疾病持续或复发和无疾病持续或复发分别为1例和45例,TgAb水平持续或上升的疾病持续或复发和无疾病持续或复发分别为2例和1例,TgAb水平下降的疾病持续或复发率(1/46,2.17%)低于TgAb水平持续或上升(2/3,66.67%),差异有统计学意义(Fisher检验,P=0.008)。G2组患者中,TgAb水平下降的疾病持续或复发和无疾病持续或复发分别为4例和56例,TgAb水平持续或上升的疾病持续或复发和无疾病持续或复发均为16例,TgAb水平下降的疾病持续或复发率(4/60,6.67%)低于TgAb水平持续或上升(16/32,50.00%),差异有统计学意义(χ2=23.034,P=0.000)。

    • G1组术前TgAb水平、手术+131I治疗前后TgAb下降水平及下降率均大于G2组(表2)。

      组别例数术前TgAb水平(IU/mL)手术+131I治疗前后
      TgAb下降水平(IU/mL)
      手术+131I治疗前后
      TgAb下降率(%)
      G1组[M(P25、P75)]49558.70(381.50,1547.50)398.09(177.75,834.53)85.15%(55.86%,94.04%)
      G2组[M(P25、P75)]92352.35(180.00,717.93) 124.84(−68.80,334.15) 41.43%(−42.84%,78.23%)
      U1581.001210.001113.00
      P0.0040.0000.000
      注:表中,DTC:分化型甲状腺癌;G1组:DTC合并桥本甲状腺炎;G2组:DTC不合并桥本甲状腺炎;TgAb:甲状腺球蛋白抗体。手术+131I治疗前后TgAb下降水平=术前TgAb水平−131I治疗后TgAb水平;手术+131I治疗前后TgAb下降率=手术+131I治疗前后TgAb变化水平/术前TgAb水平。

      表 2  2组DTC患者手术+131I治疗前后TgAb水平的变化

      Table 2.  Changes of TgAb levels before and after operation +131I in two groups of differentiated thyroid carcinoma patients

    • 血清TgAb是甲状腺滤泡内的Tg进入血液后产生的特异性抗体,主要来源于甲状腺内的淋巴细胞,分为IgG、IgA和IgM型,但以IgG型为主。对于DTC患者,行甲状腺全切+131I清甲治疗可使甲状腺滤泡细胞完全被清除并破坏其功能,由于缺乏抗原Tg的刺激,TgAb呈阴性或者呈逐渐下降的趋势。所以,若随访期间患者血清TgAb呈现持续阳性或上升趋势,则表明患者机体内仍存在分泌Tg的病灶,进而预示疾病的持续存在或复发。因此,有学者建议在DTC治疗后的随访中将TgAb作为肿瘤标志物用来预测患者的预后[6-7]。而临床上TgAb阳性多见于HT等甲状腺自身免疫性疾病,近年来DTC合并HT的发病率呈逐渐上升趋势,关于这类患者的预后也相应得到了极大的关注。对于手术+131I清甲治疗后TgAb阳性的DTC患者,合并HT对其预后有何影响及高滴度的TgAb是HT本身所致还是与疾病持续或复发有关,这是目前临床研究的热点。

      部分研究结果发现,PTC合并HT患者与不合并HT患者相比,前者有较好的临床病理学特征(年龄更小、肿瘤直径更小、TNM分期更低),且无病生存期较长[6,8]。Shen等[9]发现合并HT可以降低远处转移率,且多变量Logistic分析发现合并HT是DTC患者发生远处转移的保护因子。

      本研究49例DTC合并HT的患者中,有3例表现为疾病持续或复发状态(6.12%);而92例DTC不合并HT的患者中,有20例呈持续或复发状态(21.74%),其疾病持续或复发率明显高于DTC合并HT患者。由此可见,手术+131I清甲治疗后TgAb阳性且合并HT的DTC患者疾病持续或复发率较低,因此对于此类患者,其高滴度的TgAb可能是由于HT本身所致,而与疾病持续或复发无关。反之,DTC不合并HT的患者中,TgAb阳性可能与疾病的复发或转移密切相关。

      Kim等[10]在2008年的研究结果中发现,在手术+131I清甲治疗后的早期随访(6~12个月)中,TgAb水平变化可以预测疾病复发,持续长时间的较低TgAb水平表明不一定存在疾病,特别是当TgAb水平呈下降趋势时,而TgAb水平升高的患者中有37%被诊断为复发或转移。同样,多数研究也报道了术后TgAb水平上升或持久性存在是疾病持续或复发的重要风险因素[10-12]

      本研究中,手术+131I治疗前后,G1组中46例(46/49,93.87%)患者血清TgAb水平呈下降趋势,G2组中60例(60/92,65.22%)患者血清TgAb水平呈下降趋势,这说明DTC不合并HT患者的TgAb呈下降趋势的比例明显低于DTC合并HT的患者。此外,2组患者不同TgAb水平的变化趋势与疗效的差异比较,结果表明对于手术+131I清甲治疗后TgAb阳性的DTC患者,无论是否合并HT,当TgAb水平呈现下降趋势都预示着疾病可能有着较好的预后,相反TgAb水平不变或呈上升趋势时,疾病持续或复发率可能随之升高。

      本研究从数值、变化幅度两个方面比较了G1组和G2组间TgAb水平的变化,结果表明在手术+131I清甲后血清TgAb阳性的DTC患者中,G1组术前TgAb水平更高,经手术+131I治疗后血清TgAb下降更显著。合并HT的DTC患者术前TgAb水平较高,这与HT常伴随高滴度甲状腺自身抗体相关。而对于手术+131I清甲治疗后 2 组患者TgAb水平下降的幅度及速度的不同,我们认为可能是由于TgAb的来源不同导致其清除速率的差异。Fiore等[13]根据TgAb不同的抗原决定簇提出两种不同的自身免疫机制,一种是典型的自身免疫性甲状腺疾病;另一种是对DTC的免疫反应。由此我们推测对于合并HT的DTC患者,高浓度的TgAb水平是由于自身免疫性甲状腺疾病所导致的,当甲状腺组织全部切除后,由于缺乏免疫原的刺激,因此TgAb呈现快速下降的趋势;而对于不合并HT的DTC患者,TgAb是由于残余病灶释放的Tg刺激机体做出免疫反应所产生的抑制性抗体。所以,这可能正是2组TgAb水平变化有所差异的原因,同时这也说明DTC合并HT患者的预后较好可能与其TgAb水平在手术+131I清甲治疗后下降更显著有关。

      本研究的独特性在于纳入的对象均为TgAb阳性,排除了因TgAb基础值的不同所导致的组间结果的差异。与部分国内外文献报道不同的是,本研究并未将TgAb阳性纳入DTC不合并HT的排除标准中,因为TPOAb相对于TgAb能更准确地诊断HT,而TgAb可能比TPOAb更具有肿瘤特异性[14]。此外,本研究结果提示当TgAb水平上升或持续在一定水平时,疾病持续或复发率较高,但对于诊断疾病复发或持续存在的TgAb水平界值,还需要扩大病例数进行深入研究。

      综上所述,手术+131I清甲治疗后,TgAb阳性且合并HT的DTC患者预后较好,原因可能与其TgAb水平在手术+131I治疗后下降的更显著有关。此外,TgAb水平变化趋势可作为DTC患者疾病预后的监测指标,当TgAb水平不变或呈上升趋势时,相应病灶检出率可能会随之升高,因此对于此类患者应提高警惕,必要时需行影像学检查(包括PET/CT等)查找病灶或排除可疑病变。

      利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展,不涉及任何利益冲突。

      作者贡献声明 胡文悦负责研究命题的设计、数据的收集与分析、论文的撰写;刘娇负责研究命题的设计、论文的审阅;刘保平负责研究命题的提出、论文的审阅。

参考文献 (14)

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